巫善明教授，上海市公共卫生中心(原上海市传染病医院)主治医师，传染病学教授。全国中西医结合肝病学会顾问，上海市中西医结合肝病学会主治委员，上海市医学会传染病学会副主治委员。上海市传染病防治专家委员会委员，上海市传染科临床质量控制中心主治，卫生部全国传染病医师进修班班主治。

　　世界肝炎日的目的是什么?

　　主持人：本月28日是世界卫生组织发起的第三个正式的“世界肝炎日”，今年的肝炎日以“这就是肝炎，了解它，面对它。”为主题，将唤起民众对病毒肝炎的重视，这类疾病日对于中国的乙肝患者会有哪些帮助?

　　巫善明：乙型肝炎是全球广泛流行的严重危害劳动生产力和生命健康的疾病，现在全球总人口65亿，有4亿人口有乙型肝炎感染，中国占近三分之一。

　　较近国家卫生部已经通报，我国乙肝表面抗原携带者已经由原来的9.87%下降到7.18%，按此推算，乙肝表面抗原携带者目前为9300万，这归功于近年来对乙肝防治工作的重视，是防治工作取得的成就。

　　世卫组织把7月28日列为国际肝炎日我觉得很好，对肝炎患者以及从事肝炎防治的工作者来讲都是一件大事，希望通过这个日子，引起全社会对这个疾病的重视，给予病人更多关爱。通过科学知识的宣传让大家知道乙肝是可以防可以治的，这也是一项长期的工作。

　　另外，让更多的患者知道当前肝炎防治、临床、科研工作取得的进展。通过各种活动的举办，如义诊、科普宣传等形式，给病人一个正确的认识。

　　乙肝防治需要调动两个积极性——患者和医务工作人员的积极性。以前病人盲目恐惧，医生无所作为，这几年肝炎防治取得了很大的进步，这样对病人生理、心理上的负担都会减轻，对治疗也会更好。

　　乙肝治疗时发生耐药是正常现象吗?

　　主持人：慢性乙肝治疗是一个长期的过程，而这当中可能遇到较大的问题就是耐药，一旦乙肝治疗发生耐药，这意味着什么?

　　巫善明：学有一个普遍的规律，比如细菌要用抗生素抑制，有的细菌要逃避不被抑制，就发生耐药变异。很多抗生素都遇到了这种情况。乙肝治疗是抑制病毒，机体在接受药物治疗的时候，病毒为了避免被抑制也会发生一些变异，目前核苷类药物，从理论上讲都可能产生变异。虽然耐药变异是客观存在的，但是耐药变异是可以早期认识的，也可以早期预防，尽量将耐药减少到较低程度。

　　耐药对机体产生哪些危害?

　　主持人：根据您的临床经验，患者在发生耐药以后会产生哪些危害?比如在疾病治疗上，以及心理方面、生活方面?

　　巫善明：耐药发生以后不仅对病人，对家属也会产生很多的负担，甚至医生有时候也觉得很有负担，我看到的情况就是病人对治疗往往失去信心，失去了希望，第二耐药发生以后换药、加药、交叉耐药等对病人的经济加重负担，所以对病人精神、心理的打击是比较大的。耐药会抵消抗病毒的效果，如果不能很好的缓解治疗会导致病情反复、疾病进展等情况，，所以对耐药性要有一个正确的认识。

　　有些病人出现耐药以后有一部分可能病情会突然加重甚至于引起死亡，我较近几年也遇到过十多个这样的病人，绝大多数都是会诊的时候看到的，所以对耐药性一定要重视。

　　各个药物由于抑制病毒的速度和强度不同发生耐药的机会也是有多有少的，耐药发生往往是由于病人不配合治疗、不定期检查、或者使用的药物是比较容易产生变异的核苷类药物等等原因导致耐药的产生。

　　耐药发生后，机体免疫力也会受影响?

　　主持人：耐药以后对病人的心情还有精神方面压力也比较大，是不是这方面也会影响到人体的免疫系统，是不是更不利于疾病的康复?

　　巫善明：人体的免疫功能受很多因素的影响，包括一个人的精神心理状态。精神悲观的，忧郁的，免疫功能就比较差;还有病人的营养，如果病人营养不良，也会使他的免疫功能受到影响;特别病人在耐药的情况下思想比较苦闷，比较悲观，吃也吃得不好，双重的因素影响使免疫功能低下，免疫功能低下抗病能力就更差了，这是一个恶性循环。

　　免疫功能较重要的是免疫控制，细菌病毒由免疫功能来控制是很重要的，如果免疫控制功能降低了，感染的情况就不容易控制了，免疫监视功能差了，体内的细胞突然突变，就会有很多自身免疫方面的疾病，精神、心理、营养对抗病毒能力是很重要的。

　　耐药后会让患者得肝硬化、肝癌的机率更高吗?

　　主持人：比如说这个病人发生了乙肝病毒耐药以后是不是发展成肝硬化以及肝癌的机率会有所增加?

　　巫善明：这个是肯定的，特别是中国台湾做了一个前瞻性的研究，对乙肝患者进行13年到18年的随访观察，发现如果这个病人治疗以后DNA基本正常，这种病人发生肝硬化、肝癌极少;反之，DNA水平高，发生肝硬化、肝癌的机率也越大，大概可以相差10多倍，这说明DNA水平的高低与将来发生肝硬化和肝癌的机率是对应的。

　　我们自己在临床上观察的结果也是这样的，一定要早治不能晚治，国内一般分40岁前和40岁后，40岁以前的治疗要比之后的治疗要好一点，因为早治，肝脏在身体里面的潜移默化的变化就少一点;但是年纪大了，病毒的破坏力就大一点，而且病人的肝脏再生功能也差一点，另外临床上发现治疗晚一点，即使e抗原血清转换，病人还是会发展到肝硬化、肝癌，所以一定要早治。

　　如何判断是否已经发生耐药?现有的核苷类药物耐药几率如何?

　　巫善明：如果发生耐药一般出现这几种情况：一是病人HBVDNA水平原来下降的现在又升高了，二是转氨酶上升了，三是病人出现各种临床症状，如恶心呕吐等。

　　我们只要对这种病人进行耐药基因检查，如拉米夫定204位点变异，阿德福韦236位点变异，替比夫定204位点变异就是发生了耐药;恩替卡韦耐药位点变异要求比较多，出现三个位点变异时才可能耐药。所以我们现在把恩替卡韦称为具有“高基因屏障”的耐药，也就是指较不易于产生耐药。

　　从我自己的临床实践来看，拉米夫定发生病毒变异的机会多，服药一年后拉米夫定变异大概有18%到24%，两年可达36%到42%，三年可达53%，四年可达68%，五年可达70%，随着时间越来越长变异越来越多。

　　阿德福韦相应来讲耐药变异比较慢，服用一年基本上没有变异，两年的变异大概是2%到3%，三年是6%到8%，四年是11%，五年是19%。

　　替比夫定的耐药变异，两年时e抗原阳性大概20%左右，e抗原阴性大概有8.6%。

　　现在比较理想的是恩替卡韦，有一项研究，恩替卡韦四年发生耐药变异率只有1.2%，五年只有1.2%，所以现在所有上市的药中间恩替卡韦的耐药变异是较少的，而且经得起时间的考验。

　　药物的抗病毒能力强、耐药发生率低

　　主持人：除了高基因屏障以外，耐药产生和抗病毒能力有没有关系?

　　巫善明：关系很大，抗病毒能力主要根据抗病毒速度和强度，目前看起来恩替卡韦的抗病毒能力较强，一般用药两个礼拜左右可以下降4个LOG以上，一个LOG就是100倍，大概用到24周到48周时能够下降到6.7甚至7个log，这是一个强有力的，高效的，快速的抑制乙肝病毒的药物，发生耐药的屏障也比较高。

　　主持人：抗病毒能力强的特点有没有一些临床的数据?

　　巫善明：现在抗乙肝病毒治疗的药物有两大类，今天讲的是核苷类药物，另一种是干扰素。

　　从抑制病毒的强弱来看比较弱的是阿德福韦，阿德福韦一般服用半年病毒载量能够降4到4.5log，拉米夫定能够降5到5.5log，比阿德福韦高出一倍，恩替卡韦更高，降6.5到6.8log，相应的长效干扰素大概是4个log左右，从这一点上来看，核苷类药物优越于干扰素，但是反过来讲干扰素也有它的优势，干扰素一般不会引起耐药，但要有一定的适应症，干扰素要求病人的条件比较高，肝功能不好、有黄疸的病人都不能用。

　　初治病人的治疗方案非常重要

　　巫善明：在临床中有的病人不懂，包括专业的医生对这个也是一知半解，好象用了核苷类药物相当于上了贼船，上船容易下船难，发生变异以后不得了，所以有很多病人还有一些医生不敢用，其实只要正确掌握了解这个情况，对耐药的问题就可以及早识别，及早进行挽救治疗。

　　医学把发现患乙型肝炎以后从来没有接受过任何抗病毒治疗的患者称为初治病人，对初治病人一定要用高效、快速抑制病毒的药物，所以恩替卡韦是比较理想的药物，6年、7年以后会不会出现耐药?我想这种可能性是存在的，但是发生的机会也是比较少的，这一点是比较重要的。

　　已经发生耐药的病人治疗相对比初治病人要更难，现在有一种“续贯疗法”，就是这一段时间用这个抗病毒药，下一段时间用那个抗病毒药，吃了几个月以后再换另外一个药，利少弊多，较后很容易产生耐药，较近我参加了几次国际会议，包括我自己也认为这个现象是不可取的。

　　哪些方法能避免耐药发生呢?

　　主持人：哪些情况可以减少和预防耐药的发生呢?

　　巫善明：其一病人治疗一定要有适合的指征，其二一定要规范治疗。

　　当前我国的指南中将抗病毒药物里的拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦等都定为一线治疗药物，并且更主张优先选用恩替卡韦，因为它作用比较强。此外，要强调治疗中病人的依从性，病人要定期到医院加强监测。

　　有适应征的病人进行治疗，治疗到三个月的时候全方面检查，DNA如果下降了一个log以下就治疗到六个月，如果病人DNA都转归了就继续放心治疗，如果病人有部分应答(DNA降了一点但是还在十的四次方以上)，就要求加强监测，另外继续治疗和观察;如果病人没有应答(DNA不下降)，就应重新制定治疗方案。

　　耐药应该如何处理?

　　主持人：患者在出现耐药以后一般是怎么处理的?

　　巫善明：发生耐药以后要做“挽救治疗”，因为耐药发生的位点不同，如果是拉米夫定发生耐药，现在主张加用阿德福韦，也有主张换用恩替卡韦，剂量增加一倍;如果阿德福韦发生变异，可以加用拉米夫定，或者用恩替卡韦，总的原则就是要加用，比换用更好。有条件用干扰素的也可以加用一个核苷类药物，当然这个需要病人有一定的经济实力，而且依从性高，强强联合，用长效干扰素加恩替卡韦，我现在有治疗了一些病人效果非常好。

　　发生耐药变异我们要挽救，总的来讲可以加用另外一种发生变异位点不同的药物或者也可以加干扰素，当然也可以加用一些免疫增强剂，包括现在中西结合的方法，这个效果也是相当不错的。

　　主持人：耐药以后通过这些处理乙肝患者可以得到很好的治疗?

　　巫善明：对。